Behçet Hastalığı’na Yatkınlığa Neden Olan Yeni Genler Bulundu

İstanbul Üniversitesi araştırmacılarının, Amerikan Sağlık Enstitüleri (NIH) ve Yokohama Şehri Üniversitesi araştırmacıları ile ortak olarak yürüttükleri ve Behçet hastalığına yatkınlığa neden olan genleri bulmaya yönelik bilimsel araştırmanın sonuçları Nature Genetics dergisinde 6 Ocak 2013 tarihinde yayınlandı (http://dx.doi.org/10.1038/ng.2520).

 

Araştırmacılarımızın Nature Genetics dergisinin Ağustos 2010 sayısında yayınladıkları ve HLA sınıf I bölgesine ek olarak IL10 ve IL23R/IL12RB2 genleri ile Behçet hastalığı arasında ilişki tanımladıkları çalışmanın (http://dx.doi.org/10.1038/ng.625) devamı niteliğinde olan bu araştırma, hastalığın oluşmasına katkıda bulunan yeni genetik yatkınlık faktörlerini tanımlıyor.

 

Fakültemizin Dermatoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerinden Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından 1937 yılında tanımlanan ve onun adı ile bilinen Behçet hastalığı ülkemizde dünyanın diğer bölgelerine oranla çok daha sık olarak görülmektedir. Behçet hastalığı ağız ve genital bölge mukozasında, deride, gözde, eklemlerde, kan damarlarında, akciğer, beyin ve bağırsaklarda ataklar halinde tekrarlayan iltihabi lezyonlara neden olmaktadır. Hastalığın nasıl oluştuğu tam olarak bilinmemekle beraber, genetik yatkınlığın önemli rolünün olduğunu gösteren veriler vardır. Çok sayıda gende görülebilen ve hastalık yatkınlığı oluşturan değişiklikler ile farklı çevresel faktörler arasındaki karmaşık ilişkinin Behçet hastalığına neden olduğu düşünülmektedir.

 

Fakültemiz İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Ahmet Gül’ün sorumlu araştırmacısı olduğu ortak çalışma, fakültemizden Doç. Dr. Burak Erer (İç Hastalıkları, Romatoloji), Prof. Dr. İlknur Tuğal-Tutkun (Göz Hastalıkları), Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nden Doç. Dr. Emire Seyahi, Dr. F. Sevgi Saçlı (İç Hastalıkları, Romatoloji), Prof. Dr. Yılmaz Özyazgan (Göz Hastalıkları) ile Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, Genetik Anabilim Dalı’ndan Zeliha Emrence, Atilla Çakar, Dr. Neslihan Abacı ve Doç. Dr. Duran Üstek’in katkıları ile gerçekleşmiştir. Araştırma Amerikan Sağlık Enstitüleri, Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü’nde Dr. Daniel L. Kastner’in laboratuarında Dr. Elaine Remmers ve arkadaşları ile Yokohama Üniversitesi’nden Dr. Yohei Kirino, Prof. Dr. Yoshiaki Ishigatsubu (İç Hastalıkları, Romatoloji) ve Prof. Dr. Nobuhisa Mizuki ile işbirliği yapılarak yürütülmüştür.

 

Bu araştırmada yeni genetik ilişkiler tanımlamak amacıyla, Romatoloji Bilim Dalımızda izlenmekte ve ilk çalışmada 311,459 tek nükleotid polimorfizmi için taranmış olan hasta ve kontrollerimiz kullanılarak, genetik impütasyon yoluyla tekrar tüm genom ilişki incelemesi yapılmıştır. Bu yöntemle toplam 1,209 Behçet hastası ile bu hastalarla doğum yerleri yönünden benzerlik gösteren1,278 sağlıklı kontrol örneği, tüm genomu kapsayan 779,465 tek nükleotid polimorfizmi yönünden yeniden taranmıştır.

 

Bu inceleme sonucunda CCR1, STAT4 ve KLRC1 genleri ile hastalık arasında ilişki tanımlanmıştır. Ayrıca, ERAP1 geninde p.Asp575Asn ve p.Arg725Gln polimorfizmlerinin çekinik olarak Behçet hastalığına yatkınlık oluşturduğu görülmüştür. Elde edilen bulgular, 1,468 Türk ve 1,352 Japon hasta/kontrol örneği kullanılarak doğrulanmıştır.

 

ERAP1 genindeki polimorfizmlerin HLA-B51 ile etkileştiği, bu çekinik ilişkinin özellikle HLA-B51 pozitif hastalar için söz konusu olduğu saptanmıştır. ERAP1 enzimi HLA sınıf I antijenlerine bağlanmak üzere endoplasmik retikuluma gelen peptidleri amino ucundan kırpmakta ve uygun büyüklüğe gelmelerini sağlamaktadır. HLA-B51 ile etkileşim gösteren ERAP1 ilişkisi, Behçet hastalığı patogenezinde HLA sınıf I antijenlerinin yerini ve bu antijenlere bağlanan peptidleri tekrar önplana çıkartmaktadır.

 

Ayrıca CCR1 ve STAT4 genlerinde saptanan ve Behçet hastalığına yatkınlığa neden olan polimorfizmlerin, bu genlerin ifadelerinde değişikliğe neden olabildiği, bu sayede fonksiyonlarını etkileyebileceği gösterilmiştir.

 

Bu kapsamlı impütasyona dayalı tüm genom ilişki çalışması ile tanımlanan CCR1, STAT4, KLRC4 ve ERAP1 ilişkileri sayesinde, Behçet hastalığında görülen artmış iltihap reaksiyonunun nasıl meydana geldiği konusunda yeni görüşlerin geliştirilmesi mümkün olmuştur. Özellikle, Behçet hastalığı çalışmalarında ortaya çıkan genler ile ankilozan spondilit, psoriasis (HLA sınıf I, IL23R ve ERAP1) ve inflamatuar bağırsak hastalıklarına (IL23R, IL10) yatkınlık oluşturan genler arasındaki benzerlik, Behçet hastalığı ve spondiloartritler arasında benzer ya da paylaşılan iltihap yollarının patogenezde rol alabileceğini düşündürmektedir. Hastalık oluşum mekanizmasının aydınlatılmasının da, Behçet hastalarının tedavisi için yeni yöntemlerin geliştirilmesine yardımcı olması beklenmektedir.

Bu kaydı paylaş

İstanbul Üniversitesi © 2017 All Rights Reserved